骡子不能生育的原因主要归结为染色体数目不匹配。马和驴作为两个不同的物种，它们的染色体数目不同，分别是64条和62条。当马和驴进行杂交，产生的后代——骡子，其体细胞中的染色体数目为63条，这是一个奇数。在减数分裂过程中，生殖细胞需要形成含有单倍染色体的配子（精子和卵细胞），而63条染色体无法均匀分配到配子中，导致配子无法正常形成，因此骡子无法产生正常的生殖细胞，也就无法进行正常的生殖活动，最终导致不育。
需要注意的是，虽然骡子通常是不育的，但偶尔也有报道显示，在极少数情况下，骡子可能具有生育能力。然而，这种情况非常罕见，且通常与遗传变异有关。