高颎失宠的原因主要有两个：
隋文帝杨坚的多疑
杨坚晚年变得生性多疑，担心有声望的臣子效仿他取得皇位，因此对德高望重的臣子产生异心，并设法打压。
高颎作为一位功臣，尽管隋文帝杨坚起初对他有所器重，但随着信任加深，两人关系逐渐疏远。
独孤皇后的打压
独孤皇后受到儿子杨广的挑唆，一心劝导杨坚废除太子杨勇，改立杨广为太子。
高颎多次上奏劝阻杨坚废除杨勇，因此惹恼了独孤皇后，并对他产生了记恨。
独孤皇后利用汉王杨谅之事在杨坚面前加害高颎，最终导致高颎被废除。
高颎的失宠与当时隋文帝选择继承人的问题也密切相关，杨坚认为杨勇无大才，希望立杨广为继承人，而高颎作为太子杨勇的支持者，因此受到了打压